Antizipatorisches Erbrechen (Erwartungserbrechen) setzt vor Beginn der Chemotherapie ein. Die Patienten sind aufgrund negativer Vorerfahrungen bei früheren Chemotherapien konditioniert. Therapeutisch ist das antizipatorische Erbrechen durch Antiemetika sehr schlecht zu beherrschen, zum Teil helfen Psychopharmaka oder Verhaltenstherapie. Darum ist es wichtig, dem Patienten schon beim ersten Zyklus durch eine entsprechende Antiemese vor schlechten Erfahrungen zu bewahren.

Akutes Erbrechen: Es beginnt in der Regel eine halbe Stunde bis 6 Stunden nach Verabreichung der Chemotherapie und hält nicht länger als 24 Stunden an, wobei der Höhepunkt nach ca. 5 - 6 Stunden erreicht ist. Das Ausmaß des Erbrechens hängt neben der emetogenen Potenz des Zytostatikums (siehe Tabelle) und dessen Dosis auch von Geschlecht und Alter der Patienten ab.

Verzögertes Erbrechen setzt nach ca. 24 Stunden ein und hält normalerweise mehrere Tage an. Zytostatika, die zu einem verzögerten Erbrechen führen können, sind: Carboplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Cisplatin.

Durch die Erregung des Brechzentrums in der Formatio reticularis wird ein Reflexbogen ausgelöst, der zu Übelkeit und zum Erbrechen führt. Das Brechzentrum wird von verschiedenen afferenten Impulsen erregt:

• Impulse aus der Hirnrinde und aus dem Limbischen System sind für das Erwartungserbrechen verantwortlich.
• Impulse aus der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ) in der Area postrema: Die CTZ wiederum kann überdas kapilläre Blut sowie über vagale Afferenzen aus dem Gastrointestinaltrakt erregt werden. Chemotherapeutika und deren Metabolite binden an die Serotonin-, Dopamin- und Histaminrezeptoren im Brechzentrum und in der CTZ und verursachen so Nausea und Emesis.

Die Therapie der Antiemese richtet sich nach der emetischen Potenz der verwendeten Zytostatika. Anhand der MASSC/ESMO Guidelines 2016 können 5 Gruppen unterschieden werden. Die angeführte Tabelle gibt einen Überblick über die bei uns am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika:

Die Therapie von chemotherapieinduziertem Erbrechen richtet sich nach der emetogenen Potenz des verwendeten Zytostatikums bzw. dessen Dosis (siehe Tabelle) und nach der individuellen, subjektiven Empfindlichkeit des Patienten. Wichtigstes Ziel ist eine Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen während der Chemotherapie. Deshalb wird je nach Emesisirisiko eine antiemetische Begleittherapie während der Chemotherapie sowie für einige Tage nach Therapie empfohlen.

Antiemetika:

• 5-HT3-Antagonisten: Ondansetron, Granisetron, Tropisetron, Palonosetron... Sie sind in oraler und/oder intravenöser Form verfügbar und werden in der Regel als Kurzinfusion ca. 30 min vor der Chemotherapie verabreicht. NW: Kopfschmerzen, leichte Flush-Symptomatik.
• Kortikosteroide: Sie weisen eine eigenständige antiemetische Wirksamkeit auf und können zu einer signifikanten Erhöhung der antiemetischen Aktivität von 5-HT3-Antagonisten und Dopaminrezeptor-Antagonisten führen.
• NK1-Rezeptorantagonist (Emend) ist ein neuer, oraler Neurokininrezeptor-Antagonist, der die Wirkung von Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten deutlich verstärken kann.
• Dopaminrezeptor-Antagonisten: Metoclopramid wirkt neben der Blockade der Dopaminrezeptoren im Brechzentrum auch direkt auf den Magen-Darm-Trakt und beschleunigt die Magenpassage der Nahrung.

Level 1 (minimal emetic risk):
In der Regel ist keine prophylaktische antiemetische Therapie notwendig.

Level 2 (low emetic risk):
Metoclopramid p.o. oder als Kurzinfusion prophylaktisch vor der Therapie oder Dexamethason oder 5-HT3-Antagonist

Level 3 (moderate emetic risk):
Akute Emesis: Vor der Therapie Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten (z.b.Ondansetron, Granisetron)
Verzögerte Emesis: Dexamethason oder 5-HT3-Antagonist (z.b. Ondansetron, Granisetron) oder Dexamethason und 5-HT3-Antagonist oder Aprepitant

Level 4 (high emetic risk):
Akute Emesis: NK1-Rezeptorantagonist (Aprepitant) und Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten (z.b.Ondansetron, Granisetron)
Verzögerte Emesis: Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten (z.b.Ondansetron, Granisetron) und Aprepitant

Ca. 30 bis 50 % der Tumorpatienten leiden bereits bei Diagnosestellung unter chronischen Schmerzen, im fortgeschrittenem Stadium sind es bis zu 80%. Es ist somit augenscheinlich, dass die Schmerzbehandlung einen sehr hohen Stellenwert in der gesamten Tumortherapie einnimmt.

Tumorschmerzen können durch verschiedene Mechanismen bedingt sein:

• ca. 68 % tumorbedingt: Kompression der Umgebung durch den Tumor, osteolytische Metastasen, Lebermetastasen,
• ca. 10 % tumorassoziiert: durch Aszites, Lymphödeme, Thrombose, Herpes Zoster,
• ca. 19 % therapiebedingt: Polyneuropathie, Phantomschmerz, Strahlenfibrose,
• ca. 3 % tumorunabhängig: Migräne, Degeneration

Nozizeptive Schmerzen:

• Somatischer Schmerz: ist oft ein Knochen- oder Weichteilschmerz, vom Charakter her gut lokalisierbar, dumpf und bohrend
• Viszeraler Schmerz: wird als tiefliegend und drückend empfunden, eventuell sind übertragene Schmerzsymptome möglich, bei einer Beteiligung von Hohlorganen oftmals krampf- oder kolikartiger Schmerzcharakter

Neuropathischer Schmerz: wird als dauerhaft, hell und brennend empfunden, oft verbunden mit Dys- oder Parästhesien und Hyperalgesien, oder als einschießend, stechend und elektrisierend, diese Attacken können oft nur Sekunden bis Minuten dauern

Sonderformen:

Psychosomatisch bedingter Schmerz: Ganzkörperschmerz oder wechselnde Lokalisationen des Schmerzes, keine genauen Angaben über den Ort des Schmerzes möglich, vom Charakter her als quälend, nagend, auffressend oder vernichtend beschrieben

Sympathisch unterhaltender Schmerz: nicht segmental auftretend, heiß, beißend und brennend, anfangs mit lividen Verfärbungen und Ödemen, später mit trophischen Störungen der Haut einhergehend

Wird eine Schmerzmedikation eingeleitet bzw. adaptiert, sollte für den Patienten ein individueller Therapieplan erstellt werden, welcher sich nach der Anamnese, dem Schmerzcharakter und der Schmerzqualität orientiert. Ein wichtiger Leitsatz der aktuellen WHO Guidelines 2019 bei Tumor-assoziierten Schmerzen ist folgender:

„By The Mouth; By The Clock; For The Individual, With Attention To Detail“

Wenn möglich sollten Analgetika oral verabreicht werden, so können Selbstständigkeit und Autonomie gewährleistet werden. Ein genauer Zeitplan der Basismedikation ist wichtig, die nächste Dosis sollte vor Wirkungsverlust der vorherigen Dosis verabreicht werden. Je nach Schmerzcharakter sollte die analgetische Therapie adaptiert werden. Bei neuropahtischer Schmerzkomponente sind Adjuvantien (z.B. Antikonvulsiva wie Pregabalin oder Gabapentin oder Antidepressiva wie TCA oder SNRI) schon frühzeitig von guter Wirksamkeit. Bei Bedarf kann hierfür die Stufe II des WHO Stufenschemas übersprungen werden. Für Durchbruchsschmerzen sollten schnell wirksame Analgetika mit leichter Applikationsform gewählt werden.

Die Nicht-Opoide gehören zu den weltweit am meisten verordneten und eingenommen Arzneimitteln. Sie wirken grundsätzlich bei nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen, durch ihre fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung sind die Hauptindikationsgebiete die Knochenschmerzen und die Schmerzen mit entzündlicher Begleitreaktion. Auch die Wirksamkeit von Metamizol und NSARs bei Tumorschmerzen ist belegt. Wichtig ist:

• Beachtung von Substanzspezifischen Kontraindikationen wie Ulkus, Niereninsuffizienz, Gerinnungsstörungen,
• Keine Kombination von NSARs (erhebliche Toxizitätssteigerung)
• Beachtung der Wechselwirkungen mit anderen Substanzen.
• CAVE: durch die antipyretische Wirkung der Nicht-Opioid-Analgetika kann Fieber als Infektionszeichen bei immunsupprimierten Patienten unterdrückt werden.

Einteilung der Nicht-Opioide:

• NSAR (Nicht steroidale Antirheumatika): Sie wirken analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch. Die häufigsten Nebenwirkungen ergeben sich ebenfalls durch die Hemmung der Cyclooxygenase: Blutungsneigung im Magen-Darm-Trakt, bei Langzeitverwendung Schädigung der Nieren, des Weiteren sind Nebenwirkungen in Leber, Haut und Knochenmark bekannt. Generell sollten NSAR in der am niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzfristigen Zeitraum gegeben werden. Die wichtigsten Vertreter der NSARs sind:

• Nichtsaure, antipyretische Analgetika: Die wichtigsten Vertreter sind Paracetamol und Metamizol. Paracetamol wirkt schmerzstillend und fiebersenkend, eine sichere Wirksamkeit bei Tumorschmerzen ist nicht erwiesen, wirksam jedoch bei Hirndruckkopfschmerz und Chemotherapieinduzierten Muskel- und Gelenkschmerzen. An Nebenwirkungen steht die Hepatotoxizität im Vordergrund. Tagesdosen von 6g können bei Alkoholabusus bzw. vorbestehender Leberschädigung zu Leberversagen führen. Metamizol ist gut wirksam bei Tumorschmerzen, besonders bei Kapselspannungs- und viszeralen Schmerzen. Nebenwirkungen: Metamizol kann in seltenen Fällen zu einer Agranulozytose führen, die nach Absetzen reversibel ist. Deshalb sollten Patienten vor Therapiebeginn aufgeklärt werden, sich bei Symptomen einer Neutropenie wie z.B. Fieber, Halsschmerzen oder entzündlichen Schleimhautveränderungen umgehend zu melden.

Opioide entfalten ihre Wirkung durch die Stimulation von Opioidrezeptoren in mehreren Ebenen des nozizeptiven Systems und sind dadurch analgetisch wirksam. Sie aktivieren das absteigende schmerzhemmende System und unterdrücken Schmerzimpulse auf spinaler Ebene. Durch eine zusätzliche Modulation im limbischen System wird die Schmerzempfindung verändert, Schmerzen werden erträglicher und nicht mehr als unangenehm und bedrohend empfunden. Neben der peroralen Verabreichungsform stehen rektale, sublinguale und transdermale ebenso wie invasive (intravenöse, subcutane, intrathekale) Applikationsarten zur Verfügung.

Da Opioide schon seit langer Zeit therapeutisch eingesetzt werden, sind ihre Nebenwirkungen gut bekannt. Durch prophylaktische Maßnahmen lassen sich viele dieser Nebenwirkungen verhindern bzw. verringern. Außerdem sind alle Opioid-Nebenwirkungen reversibel, Opioide schädigen (im Gegensatz zu anderen Schmerzmitteln) auch bei Langzeitanwendung keine Organe. Nebenwirkungen:

• Obstipation: Eine prophylaktische Therapie wird empfohlen.
• Nausa / Emesis, bei 40% der Patienten initial, prophylaktische Antiemese mit Haloperidol oder Metroclopramid
• Sedierung durch Stimulation der Formatio reticularis tritt meistens in der Initialphase auf. CAVE: Aufklärung über die mögliche Einschränkung der Fahrtüchtigkeit am Beginn der Therapie!
• Atemdepression, bei massiver Überdosierung (akuter Niereninsuffizienz)
• Juckreiz durch Histaminfreisetzung
• Physische Abhängigkeit: Der Körper ist auf die Zufuhr von Opioiden von außen angewiesen. Bei abruptem Absetzten oder zu rascher Dosisreduktion (>10%) kann ein Entzugssyndrom mit Durchfall, Unruhe, Schwitzen und Muskelschmerzen auftreten. Eine schrittweise Reduktion sollte über ca. 1 bis 2 Wochen laufen.
• Sucht: Bei bestimmungsmäßigem Gebrauch von Opioiden kommt es durch die langsame Anflutung nicht zur Euphorie, dadurch entwickelt sich auch keine psychische Abhängigkeit. Ein der Sucht ähnliches Bild ("Pseudoabhängigkeit") entsteht bei zu langen Einnahmeintervallen oder Unterdosierung durch den Arzt.

Sie sind indiziert bei Schmerzen, die mittels Nicht-Opioid-Analgetika nicht beherrscht werden können bzw. bei Kontraindikation gegen Nicht-Opioid-Analgetika oder primär stark ausgeprägter Schmerzsymptomatik. Mittelstarke Opioide haben Höchstdosierungen. Es liegt das gleiche Nebenwirkungsspektrum wie bei starken Opioiden vor (siehe oben).

Indikation sind Schmerzen, die mit Opioiden der Stufe 2 nicht ausreichend beherrschbar sind. Basis der Therapie ist die regelmäßige Einnahme von Retardpräparaten. Das Standartopioid in dieser Gruppe ist nach wie vor das Morphin, alle anderen Opioide werden in ihrer Wirksamkeit am Morphin gemessen. Treten unter einer sonst effektiven Schmerztherapie "Durchbruchschmerzen" auf, kann zusätzlich ein schnell wirksames Opioid maximal alle vier Stunden verabreicht werden.

RISIKOFAKTOREN (Risikoklassifikation der MASCC)

• ECOG-Performance > 2
• Hinweis auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie
• Zeichen von Sepsis oder Schock
• Kontraindikation für orale Therapie: massive, abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Exsikose, intravenöse Supportivtherapie erforderlich, rezidivierendes Erbrechen,
• Notwendigkeit einer engmaschigen oder ständigen Überwachung (z.B.entgleister Diabetes mellitus, Hyperkalzämie)
• keine Compliance für eine orale Therapie,
• Patient ist desorientiert, lebt allein, ist telefonisch nicht erreichbar, es ist nicht möglich, eine Klinik mit Erfahrung in der Behandlung neutropenischer Patienten innerhalb einer Stunde zu erreichen.

MIKROBIOLOGISCHE DIAGNOSTIK: Abnahmen von mindestens zwei Paaren venöser BLUTKULTUREN (aerob, anaerob, evtl.Pilze) im Abstand von 15 Minuten sofort vor Beginn der Therapie aus peripherer Vene, bei liegendem ZVK zusätzlich zwei Blutkulturen aus dem Katheter. Kontrollen sollten vorzugsweise im Fieberanstieg abgenommen werden. Weitere Mikrobiologische Untersuchungen je nach Infektsymptomatik: Harnkultur, Stuhlkultur einschl. Clostridium-difficile-Enterotoxin, Wundabstrich, Rachenabstrich, Punktionsmaterial, virologische Tests.

Regelmäßige Laborkontrollen: BB inklusive Differentialblutbild, Routinelabor, CRP, Procalcitonin, Lactat. Eine COVID-19 Testung mittels Nasen/Rachenabstrick sowie saisonal ein Grippe-Schnelltest werden empfohlen. Bei starker Immunsuppression sollte zusätzlich die Abnahme eines Virusstatus (HSV, RSV, CMV), Aspergillus, Candida, Legionella, Mycoplasmen erfolgen.

BILDGEBUNG: Thorax - Röntgen in zwei Ebenen, bei entsprechender Symptomatik: Thorax-CT, Nasennebenhöhlen - CT, abdominelle Sonographie, etc.

Bei Vorliegen einer febrilen Neutropenie ist die sofortige Einleitung einer empirischen Antibiose mit Abdecken von Streptokokken, Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokkus aureus und gram-negativen Enterokokken nötig.

In ausgewählten Fällen können Niedrigrisikopatienten, die keine der oben angeführten MASCC-Risikofaktoren aufweisen, ambulant behandelt werden. Mittel der Wahl sind Amoxicillin/Clavulansäure in Kombination mit Ciprofloxacin. Alternativ kann Moxifloxacin verwendet werden. Besteht bereits eine orale Prophylaxe mit Fluorchinolonen, sollte diese nicht fortgeführt werden.

In den meisten Fällen ist eine stationäre Aufnahme mit weiterführender Abklärung und parenteraler Antibiose nötig. Hier werden Penicilline (Piperacillin/Tazobactam), Carbapeneme oder Cephalosporine der 3./4. Generation verwendet (Cefepim, Ceftazidim). Die weitere Behandlung richtet sich nach klinischem Verlauf und Infektfokus.